AUTISMUS Z POHLEDU CHEMIE: SOUČASNÝ VÝZKUM NAZNAČUJE, ŽE HLAVNÍ PŘÍČINOU AUTISMU JE "GABA - TRANSAMIÁZA"

Autismus je komplexní genetická porucha, která se vyznačuje významnými poruchami ve společenském, komunikačním a behaviorálním fungování. Autistický subjekt může mít poruchy, mezi které patří vážné narušení sociálních vztahů, opožděný nebo deviantní vývoj řeči a opakující se a / nebo rituální hry a zájmy. Nástup autismu nastává před dosažením věku tří let a výše popsané příznaky obvykle přetrvávají po celý život autisty. Pervazivní vývojová porucha (PDD) nebo autismus je definována přítomností abnormálního a narušeného vývoje pozorovaného před dosažením věku tří let.
Autismus postihuje v populaci více mužů než žen v poměru přibližně 4:1 (Cohen, 2004, 2016). V současné době existuje skutečná lékařská záhada, proč je autismus považován především za mužskou poruchu. Diagnóza autismu se obvykle provádí klinickým pozorováním za použití současných kritérií DSM-5. Doposud nebyl nalezen na autismus žádný lék. Před více než 20 lety byla míra nebo frekvence autismu pozorovaná ve Spojených státech amerických u jednoho z 10 000 porodů a nemoc byla považována za poměrně neobvyklou (Cohen, 1998).
Před pouhými 15 lety Cohen (2004) uvedl, že míra autistických poruch byla ve Spojených státech amerických 1:1000 narozených. Když byla použita širší definice (která zahrnovala všechny PDD), byla prevalence autismu u narozených v poměru 1: 500.
Spojitost s jaderným  ozářením
V roce 2014 odhadly Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, že míra autismu byla ve Spojených státech amerických 1:68 narozeným (CDC, 2014). Míra autismu (jak je popsáno výše) tudíž znepokojivě roste. Cohen (2015) nedávno postuloval, že důvodem tohoto pozorovaného jevu může být souvislost v důsledku epigenetické reakce (transgenerační reakce) na faktory prostředí, jako je spád jaderného záření (v důsledku celosvětového vystavení jadernému záření od poloviny 40. let; například z výbuchů atomových bomb nad Hirošimou a Nagasaki v srpnu 1945).
Cohen (2015) také předpokládal, že tato transgenerační reakce na vystavení jadernému záření bude výraznější o dvě nebo tři generace později, a to se shoduje s dnes uváděnými údaji o rostoucí míře autismu. Současná míra autismu byla  Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) v roce 2018 hlášena u jednoho z 59 porodů ve Spojených státech amerických; u jednoho  z 37 porodů u chlapců a jednoho ze 151 porodů u dívek (Autism Speaks) .
 GABA a corpus callorosum
Cohen (1999) byl prvním výzkumníkem, který poukázal na extrémně vysoké hladiny kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v plazmě a moči a vysoké hladiny čpavku /amoniaku v plazmě jako možnou hlavní příčinu autismu. GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku savců a je odpovědný za signalizaci mezi axony a oligodendrocyty v corpus callosum.
Corpus callosum, který se nachází ve středu mozku, je zodpovědný za mluvení, inteligenci a řeč; když je tato oblast poškozena, obvykle se vyskytují kognitivní poruchy a jazykové zpoždění. Nález zvýšených hladin GABA v moči a plazmě by mohl vysvětlit, proč jsou zjišťovány autistické rysy, jako je autostimulační chování a jazykové opoždění, což je pravděpodobně způsobeno abnormálním vývojem axonu (ů) v corpus callosum (Cohen , 1999, 2002, 2002a, 2004, 2004a).
Studie zobrazování magnetickou rezonancí nalezené v literatuře ilustrují toto pozorování týkající se poškození oblasti corpus callosum v mozku u autistických subjektů.
Ve studii Egaase a kol. (1995) bylo vybráno 51 autistických pacientů (45 mužů a šest žen ve věku od 3 do 42 let), kteří splňovali několik diagnostických kritérií pro autismus. K měření a pozorování zadní oblasti corpus callosum bylo použito zobrazování magnetickou rezonancí. Do studie bylo také zahrnuto 51 dobrovolných  normálních kontrolních subjektů odpovídajícího věku a pohlaví. Výsledky ukázaly v autistické skupině celkovou redukci velikosti, soustředěnou v zadních oblastech corpus callosum.  Jinými slovy, nález ukázal u autistických pacientů trvale sníženou velikost corpus callosum, přičemž výsledky byly lokalizovány do zadních oblastí. Vědci vyslovili domněnku, že tento nález podporuje myšlenku, že redukované oblasti corpus callosum v mozku mohou být u autismu setrvalým rysem.
Ve studii Pivena a kol. (1997), bylo vybráno 35 autistických subjektů (26 mužů a 9 žen s průměrným věkem 18 let), u nichž byla dříve diagnostikována autistická porucha, a 36 zdravých srovnávacích subjektů, kteří se shodovali věkem a sloužili jako kontrolní skupina. Tato studie využila podrobnou MR (magnetickou rezonanci) ke zkoumání velikosti přední, střední a zadní oblasti corpus callosum u autistických a normálních subjektů. V poměru k celkové velikosti mozku bylo zjištěno, že průřezová oblast střední a zadní oblasti corpus callosum je ve srovnání se zdravými jedinci u autistů menší (tenčí).
Souvislost mezi dětským autismem a játry
Cohen (2002, 2004) navrhl možnou souvislost mezi játry a dětským autismem pomocí měření zvýšené plazmatické koncentrace amoniaku a nižší aktivity enzymu gama-aminomáselná kyselina-transamináza (GABA-T, EC 2.6.1.19). GABA-T je enzym odpovědný za katabolismus GABA (chemický rozklad v játrech během regulace). Cohen (2002, 2004) ukázal, že aktivita enzymu GABA- T u autistického dítěte byla přibližně o 45,5% (přibližně o polovinu) nižší než u průměrné kontrolní skupiny. Zvýšené hladiny amoniaku v plazmě vedou ke snížení účinnosti enzymu GABA-T, což má za následek vyšší koncentrace GAB v plazmě po regulaci jater.
Pro ilustraci důležitosti aktivity enzymu GABA-T a jeho vztahu s hladinami GABA v plazmě mozku popsal Cohen (2001) experiment, při kterém byla aktivita enzymu GABA-T inhibována použitím 1 (n-decyl-) 3 -pyrazolidinon (BW 357U) (silný, selektivní inhibitor aktivity enzymu GABA-T in vitro) orálním podáváním potkanům.
Tento experiment vedl k přibližně 50% snížení aktivity enzymu GABA-T a to odpovídalo trojnásobnému zvýšení plazmatických hladin GABA v mozku.
Cohen (2001) také prokázal, že aktivita enzymu GABA-T u autistického subjektu (devítiletého bílého chlapce s diagnostikovaným infantilním autismem) byla inhibována nebo neúčinná přibližně o 45,5% (téměř polovinu), což vedlo k naměření hladiny GABA v plazmě přibližně o 2,25krát vyšší, než je obvyklé. Aktivita enzymu GABA-T pro kontrolní skupinu (normální kontrola) se pohybovala od 110 do 147 pmol / min / mg proteinu s průměrem 128,5 pmol / min / mg proteinu. Hodnota naměřená pro autistické dítě byla 70 pmol / min / mg proteinu, což představuje hodnotu 54,5% aktivity enzymu GABA-T ve srovnání se 100% pro kontrolní skupinu. Jinými slovy, aktivita enzymu GABA T byla ve srovnání s kontrolní skupinou snížena nebo tlumena přibližně o 45,5%.
Plazmatické hladiny GABA a amoniaku v plazmě
Cohen (2004, 2004a, 2015, 2016) také prokázal, že do poruchy autismu mohou být zapleteny geny spojené s chromozomem 16p13.3. Tato oblast chromozomu je důležitá pro regulaci aktivity enzymu GABA-T, protože enzym GABA-T implikuje oblast mapování (Národním centrem pro biotechnologické informace, NCBI identifikovanou jako unigenní v Homo sapiens) chromozomu 16p13.3 (Cohen , 2004, 2004a, 2015, 2016).
Za účelem prokázání, že plazmatické hladiny GABA a plazmového amoniaku mají pro autismus zásadní a důležitý význam,  popsal Cohen (2002a) použití k léčbě autismu agonisty/činitele transamináz GABA, imipraminu. Imipramin byl vybrán jako agonista GABA-T kvůli jeho dlouhodobé bezpečnosti jako lék vhodný pro dítě. V této kazuistice od Cohena bylo pozorováno přibližně třetinové snížení plazmatických hladin GABA a amoniaku v plazmě u autistického dítěte léčeného agonistou GABA-T. Sledováno bylo také chování pacienta a sociální interakce. K selektivní aktivaci aktivity enzymu GABA-T lze použít agonistu GABA-T, což může vést k významnému snížení plazmatické GABA a amoniaku v mozku. Snížení plazmatické GABA (podáváním agonisty GABA-T, imipraminu) pravděpodobně vedlo k větší signalizaci axonu (ů) na oligodendrocyty v corpus callosum. Cohen (2002a) poznamenal, že to také vedlo k významnému snížení autistických rysů, včetně opakovaného, ​​rituálního, autostimulačního chování (stimulace), zvýšení sociálních interakcí pacienta a zlepšení verbálních / jazykových dovedností.
Cohen (2002, 2004) dále předpokládal, že existuje souvislost (příčina a následek) mezi plazmatickým amoniakem a plazmatickým GABA, kde koncentrace plazmatického amoniaku a plazmatického GABA přímo souvisí. Ve skutečnosti se zdá, že poměr přibližně 0,3 (plazmatický amoniak k plazmatickému GABA) existuje pro normální subjekty i pro autistické subjekty a jedince s poruchami jater (např. jaterní encefalopatie) (Cohen, 2002, 2002a, 2004, 2004a, 2015 ).
Genderové rozdíly v mozku
Nedávno Cohen (2016) prokázal genderové rozdíly týkající se corpus callosum u mužů a žen a toto zjištění může vysvětlit fenomén (popsaný výše), že autismus je primárně mužská porucha. Rovněž  Cohen zjistil(2016), že protože muži mají menší hustotu, plochu průřezu a tloušťku v corpus callosum (včetně předních, středních a zadních podoblastí) ve srovnání se ženami, jsou muži náchylnější k autismu prostřednictvím poškození oblasti corpus callosum. Jelikož se u autismu vyskytuje vysoká plazmatická GABA a vysoká plazmatická GABA ovlivňuje signalizaci axonu (ů) na oligodendrocyty v corpus callosum, vede to u autistických subjektů k poškození corpus callosum. Magnetická rezonance autistických subjektů to potvrzuje pozorováním, že corpus callosum je ve srovnání s normálními kontrolami tenčí nebo menší (Cohen, 2016).
Úrovně GABA a výsledky výzkumu
Mnoho vědců pozorovalo u autistických subjektů vysoké hladiny GABA v plazmě. Dhossche a kol. (2002) uváděli u autistických subjektů vysoké nebo zvýšené hladiny GABA a navrhli hypotézu, že GABAergní mechanismy mohou hrát roli v etiologii nebo patofyziologii autistické poruchy.
Russo (2013) zjistil, že zvýšení hladin GABA u autistických dětí vedlo ke zvýšení hyperaktivity, závažnosti impulzivity, citlivosti na světlo a hmatové citlivosti. Navrhl také, že plazmatické hladiny GABA souvisejí se závažností příznaků u autistických dětí. Tato zjištění podporují pozorování, že u autismu se vyskytují vysoké hladiny GABA v plazmě,
Vzhledem k tomu, že Cohen a další vědci (viz výše) zjistili, že u autismu  se vyskytuje vysoká plazmatická GABA, mohou pro autistické subjekty existovat dva možné způsoby chemického popisu tohoto jevu.  První se týká výzkumu, provedeného Cohenem (2001, 2002, 2002a, 2004, 2004a, 2015, 2016), kde bylo prokázáno, že v játrech  dochází pomocí enzymu GABA-transaminázy (GABA-T) k regulaci nebo tlumení regulace plazmatické GABA („Model GABA-transaminázy“) a druhý se týká  receptorů GABA, které se nacházejí v autistickém mozku (tzv. „Model receptorů GABA“).
Výzkum autizmu pokračuje 
Podle vědecké komunity, zabývající se autizmem  je hlavní hypotézou o hlavní příčině autismu nerovnováha, kdy v mozku existuje inhibiční neurotransmise GABA. Předběžné studie ve vědecké literatuře však naznačují, že jak receptory kyseliny y-aminomáselné typu A (GABAA), tak subtypu GABAA α5 jsou u autistů nedostatečné (Horder, et al., 2018). Tyto studie využívaly autistické subjekty užívající léky a výsledky byly v nejlepším případě popsány jako matoucí.
Je zajímavé, že nedávno Horder a kol. (2018) nenalezli žádné rozdíly v receptoru  GABAA ani v dostupnosti podjednotky receptoru GABAA α5 a / nebo vazbě receptoru GABAA (celková dostupnost receptoru GABAA a GABAA α5 ve dvou studiích zobrazování pozitronovou emisní tomografií [PET]) v žádné oblasti mozku dospělých s autismem ve srovnání s normálním ovládáním. PET je funkční zobrazovací technika nukleární medicíny, která se používá k pozorování metabolických procesů v těle (v tomto případě v mozku) jako pomůcka pro diagnostiku onemocnění. Je třeba také poznamenat, že všechny subjekty studované Horderem a kol. (2018) (jak normální kontroly, tak autistické subjekty) byly bez léčby.
To je důležité, protože předchozí studie na autistických subjektech byly zmateny účinky léčby. Kromě toho Horder a kol. (2018) nenalezli žádné rozdíly v dostupnosti GABAA receptoru nebo podjednotky GABAA α5 v žádném ze tří myších modelů, které studovali. Dospívají k závěru, že dostupnost receptorů GABAA je u dospělých s autismem normální a že signalizace GABA může být u studovaných autistů funkčně narušena. Zjištění Hordera a kol.. (2018) jasně uvádí do popředí „model GABA-transaminázy“ pro epidemiologii autismu. Jinými slovy, protože dostupnost receptoru GABAA nebo podjednotky a GABAA α5 v mozku dospělých s autismem je („model receptoru GABA“) ve srovnání s normálními kontrolami normální, vylučuje to možnost, že by selhání receptoru v autistickém mozku mohlo způsobit vysokou hladinu plazmy GABA.
GABA-transaminázový model“, který stanovil Cohen, je však zdravý a nejpravděpodobnější po přezkoumání nálezu GABAA receptoru nebo GABAA α5 podjednotky nad Cohenem (2002, 2002a, 2004, 2004a, 2015, 2016) a ukázal, že aktivita enzymu GABA-T u autistického dítěte byla přibližně o 45,5% (přibližně o polovinu) nižší než u průměrné kontrolní skupiny. Zvýšené hladiny amoniaku v plazmě u autistických subjektů proto vedou ke snížení účinnosti enzymu GABA-T, což vede k vyšším koncentracím GABA v plazmě po regulaci jater.
Závěrem by mělo být hlavním cílem dalšího výzkumu autismu více zaměření na enzym transaminázy GABA („GABA-transaminázový model“) a jeho účinek na regulaci GABA.